A Retsch impulsiona a Pesquisa e Desenvolvimento em aplicações farmacêuticas

Os moinhos Retsch são utilizados para moer princípios ativos farmacêuticos (APIs) e excipientes até um tamanho de partícula específico, o que é crucial para garantir a eficácia e a biodisponibilidade consistentes do medicamento. O tamanho das partículas pode afetar significativamente a taxa de dissolução, a absorção e a distribuição do fármaco no organismo. Excipientes, que são substâncias inativas formuladas juntamente com o ingrediente ativo de um medicamento, requerem dimensionamento e homogeneização adequados para garantir que desempenhem corretamente sua função na formulação. Aplicações especiais exigem nanotecnologia, co-cristais ou mecanossíntese para a descoberta de novos APIs, abordagens sofisticadas nas quais a Retsch pode auxiliar. Nesta seção, oito diferentes casos de uso com suas melhores práticas são destacados:

Navegue pelos tópicos abordados neste capítulo:

Moinhos Retsch para moer materiais de amostra como IFAs

APIs e excipientes podem ser pulverizados em diferentes moinhos e trituradores Retsch. Dependendo da substância, a moagem em recipientes fechados é preferida, como nos frascos dos moinhos de bolas Retsch, para evitar a formação de poeira com substâncias altamente ativas. Por exemplo, 100 ml de lactose monoidratada podem ser pulverizados em um PM 100 em 1 hora a 450 rpm, reduzindo o valor D90 de 100 µm para 5 µm. A moagem foi realizada em condições úmidas, ou seja, a amostra foi misturada com 90 ml de propanol. A moagem úmida geralmente é realizada em frascos de óxido de zircônio, neste caso de 250 ml, com 150 ml de esferas de 2 mm feitas do mesmo material. O óxido de zircônio é um material altamente resistente à abrasão, o que reduz o desgaste na etapa de moagem fina, alcançada pela intensa fricção entre as esferas. Com tempos de moagem prolongados e esferas de moagem menores, é possível obter partículas de amostra ainda menores no moinho de bolas planetário Retsch.

Materiais de amostra farmacologicamente inofensivos, como amido ou lactose usados como excipientes, podem ser moídos no ZM 300 ou no RM 200. Por exemplo, uma amostra de 100 ml de lactose com tamanho inicial de partícula de 400 µm pode ser pulverizada no RM 200 para partículas menores que 100 µm em 10 minutos. Diversos materiais de ferramentas de moagem, incluindo porcelana dura ou ágata, podem ser utilizados. Quantidades maiores de amostras podem ser processadas no ZM 300. Amostras que tendem a grudar ou aglomerar podem ser moídas criogenicamente utilizando nitrogênio líquido para promover a fragilização. Recomenda-se o uso de um ciclone. Por exemplo, 100 g de amostras de 3 mm foram pulverizadas para partículas menores que 500 µm em 1 minuto. Dependendo das propriedades das amostras, o ZM 300 também pode alcançar uma finura final inferior a 40 µm.

Moagem com controle de temperatura para preservar substâncias sensíveis à temperatura

Outro exemplo é a moagem úmida com controle de temperatura de APIs (ou excipientes) – aqui o MM 500 Control ou o Moinho de Bolas de Alta Energia Emax são vantajosos. Foram misturados 15 g da substância API com 25 ml de isopropanol e moídos em frascos de moagem de óxido de zircônio de 50 ml com 110 g de esferas de moagem de 2 mm. O processo de moagem foi realizado utilizando um chiller externo ajustado para 5 °C durante 30 minutos a 2000 rpm. Para manter uma faixa de temperatura específica, foi utilizado o modo exclusivo de temperatura do Emax. A temperatura mínima foi ajustada para 40 °C e a máxima para 50 °C, garantindo que a moagem ocorresse apenas dentro dessa faixa. Quando o frasco atingia 50 °C, a moagem era pausada até que esfriasse para 40 °C, momento em que a moagem era retomada. Esse modo especial garante que a amostra não superaqueça durante a moagem, com todas as operações, incluindo a duração das pausas, sendo automatizadas.

Após apenas 30 minutos de tempo total de processo, a amostra original de 1 mm foi moída até partículas de 4 µm. Uma finura ainda maior pode ser alcançada realizando uma pré-moagem para menos de 200 µm com esferas de 10 mm, seguida de moagem fina com esferas de 0,5 mm e tempo de moagem estendido. Para quantidades maiores de amostra, podem ser utilizados frascos de moagem de 125 ml. Alguns APIs exigem moagem criogênica a -196 °C, onde aproximadamente 8 g de amostra podem ser colocados em um frasco de 50 ml do Cryomill. A pulverização para 100-200 µm geralmente é concluída em até 20 minutos, incluindo o tempo de pré-resfriamento.

Conclusão: A Retsch oferece os equipamentos adequados para pulverizar pequenas e médias quantidades de amostras de forma segura e com preservação da temperatura.

Moinhos utilizados para misturar os IFAs com os excipientes no desenvolvimento de formulações

A mistura de IFAs com excipientes é um tema comum na pesquisa farmacêutica. Uma mistura eficiente pode ser obtida usando moinhos misturadores, que podem processar até 6 amostras de 20 ml, ou moinhos de bolas planetários Retsch, que oferecem volumes de amostra de até 4 x 200 ml. Por exemplo, 196 g de amido foram misturados com 4 g de pigmento para demonstrar a eficiência da mistura. A mistura, juntamente com 200 esferas de moagem de 10 mm, foi colocada em frascos de moagem de 500 ml. Após 5 minutos a 200 rpm, uma velocidade moderada que garante apenas o efeito de mistura sem trituração das partículas, a mistura ficou perfeita.

Pesquisa em nanotecnologia – benefícios dos moinhos Retsch

Moinhos de bolas de alta energia da Retsch, como o Emax, a série PM ou o MM 500 nano e control, são utilizados no desenvolvimento de nanopartículas. Essas nanoformulações podem oferecer características aprimoradas de liberação de fármacos e representam uma área em crescimento na pesquisa e desenvolvimento farmacêutico. O TiO₂ é utilizado como substância modelo nesse contexto.

Moagem úmida e em nanoescala com a PM 300

A moagem úmida é usada para obter tamanhos de partículas abaixo de 5 µm, pois partículas pequenas tendem a ficar carregadas em suas superfícies e aglomerar, o que dificulta a moagem adicional no modo seco. Ao adicionar um líquido ou dispersante, as partículas podem ser mantidas separadas.

Para produzir partículas muito finas de 100 nm ou menos (moagem em nanoescala) por moagem úmida, é necessário atrito em vez de impacto. Isto é conseguido usando um grande número de pequenas esferas de moagem que têm uma grande superfície e muitos pontos de atrito. O nível de enchimento ideal do frasco deve consistir em 60% de pequenas bolas de moagem.

Para mais detalhes sobre enchimento de jarros, moagem úmida e recuperação de amostras, assista ao vídeo.

^{O vídeo mostra a moagem úmida no Moinho de Bolas Planetário PM 100.}

Jarro em dióxido de titânio de 125 ml

O gráfico mostra o resultado da pulverização de dióxido de titânio (TiO2) a 650 rpm e 800 rpm no PM 300 e o tempo líquido de processamento. Com a maior entrada de energia a 800 rpm, o tamanho da partícula diminui mais rapidamente. No entanto, os efeitos do aumento do aquecimento a 800 rpm também devem ser considerados, pois podem tornar necessárias pausas mais longas.

^{Tempo líquido de processamento de dióxido de titânio com esferas de moagem de 0,1 mm em solução de fosfato de sódio}

12 g de IFA (partículas de 15 µm) foram misturados com 26 ml de heptano e 110 g de esferas de moagem de óxido de zircônio de 0,5 mm. Essa mistura foi colocada em um frasco de moagem de óxido de zircônio de 50 ml. O processo de moagem foi realizado no moinho de bolas de alta energia Emax por 2,5 horas a 2000 rpm, resultando em uma distribuição de tamanho de partícula muito estreita, com valor D90 de 80 nm.

Nanopartículas menores que 100 nm também podem ser produzidas utilizando o MM 500 nano ou o MM 500 control. Normalmente, um tempo de moagem de 2 a 3 horas a 35 Hz é necessário no MM 500 nano, enquanto o MM 500 control requer um tempo de moagem mais longo a 30 Hz. O MM 500 control oferece regulação de temperatura, permitindo o resfriamento dos frascos com água fria a 4°C. Se o meio de moagem não congelar a zero grau, a moagem úmida também pode ser realizada em temperaturas de até -10°C para garantir a preservação de IFAs sensíveis à temperatura.

Conclusão: Controle de temperatura, nano-moagem, mistura – os moinhos de bolas da Retsch são adequados para todas as aplicações.

Moagem de plantas ou insetos para identificar ingredientes

Plantas frequentemente possuem ingredientes naturais úteis em aplicações farmacêuticas, conhecidos há décadas por suas finalidades medicinais. Outros materiais, como insetos, também oferecem compostos interessantes. A medicina tradicional chinesa (MTC) e outros métodos de cura tradicionais utilizam esses recursos naturais. As pesquisas têm como objetivo identificar os compostos IFA nessas amostras clássicas de origem vegetal ou animal, para utilizá-los como novas substâncias farmacêuticas e medicamentosas. Dependendo do tamanho inicial da amostra, da quantidade, do volume e da finura final desejada, moinhos de corte, moinhos de rotor ou moinhos de bolas da Retsch são predominantemente utilizados para pulverizar essas amostras.

Dependendo do tamanho e da dureza da amostra, são necessários de 20 segundos a 3 minutos para moer até 1 kg de raízes secas, frutos, partes de caules e outros materiais vegetais ou insetos em partículas de 1 a 8 mm. Nesses casos, o SM 100 é ideal; para amostras mais robustas, como noz-moscada, utiliza-se o SM 300. Um ciclone auxilia em qualquer situação para descarregar as amostras leves da câmara de moagem. O ZM 300 aceita amostras de até 10 mm, enquanto os moinhos de corte aceitam peças de até 60 mm. Para materiais realmente duros, deve-se utilizar o rotor de 6 discos em vez do rotor de seção paralela. Às vezes, são necessárias partículas mais finas que 1 mm — neste caso, o uso dos moinhos de bolas Retsch é vantajoso.

Conclusão: Mesmo materiais vegetais duros ou de maior tamanho podem ser facilmente homogeneizados com os Moinhos de Corte ou Moinhos de Rotor da Retsch.

Mecanossíntese para novos ou aprimorados IFAs

A mecanoquímica, o estudo das reações químicas que ocorrem devido à energia mecânica, tornou-se cada vez mais um campo significativo de pesquisa em farmacêutica. Esse método envolve a indução de reações químicas por meio da moagem, trituração ou cisalhamento de reagentes sólidos. Os processos mecanoquímicos oferecem diversas vantagens em relação à química tradicional baseada em soluções, incluindo a redução do uso de solventes, o aumento das velocidades de reação e a capacidade de sintetizar compostos inéditos. Reações mecanoquímicas podem ser usadas para a síntese de novas moléculas farmacêuticas. Esse método é particularmente vantajoso para reações que são difíceis ou ineficientes em solventes líquidos, permitindo a exploração de novos espaços químicos e a potencial descoberta de compostos terapêuticos inovadores. Por exemplo, o grupo do Professor Duncan Browne, da UCL School of Pharmacy, trabalhou na formação de ligações Carbono-Nitrogênio, um processo fundamental para a descoberta e o desenvolvimento de fármacos. Eles sintetizaram um intermediário na síntese da Vortioxetina, que é um antidepressivo conhecido [1].

Outra publicação do grupo mostra a opção de utilizar a mecanoquímica no MM 400 para a amidação direta de ésteres [2], em apenas 1 hora, comparado a 8 horas em solução de EtOH a 70 °C. No mesmo artigo, é demonstrada a síntese de 2,4 g do antidepressivo Moclobemida no MM 400 em apenas 1 hora. Outro aspecto importante são as diversas constatações de que o aquecimento pode melhorar as reações mecanoquímicas, possibilitando ou acelerando as reações. O uso de sopradores térmicos ou mantas de aquecimento são métodos comuns para o MM 400, conforme mostrado pelos grupos dos Professores Ito e Browne [3][4][5]. Uma versão mais comercial de controle de temperatura e opções de aquecimento é oferecida pelo MM 500 control, que também permite temperaturas de até 100 °C.

Co-moagem, formação de cocrístais e triagem de polimorfos

1. Cocrístais consistem em dois ou mais componentes cristalinos, tipicamente um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e um coformador, em uma proporção estequiométrica definida, mantidos juntos por ligações não covalentes. Moinhos de bolas são utilizados para produzir cocrístais farmacêuticos, que podem melhorar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade do fármaco sem alterar a estrutura molecular do IFA.
2. Diferentes formas cristalinas (polimorfos) de um medicamento podem apresentar propriedades físicas e químicas significativamente distintas, como solubilidade e ponto de fusão. A triagem de polimorfos pode ajudar a identificar formas estáveis de um medicamento que possuam características desejáveis, melhorando a formulação e o desempenho do fármaco.
3. A co-moagem refere-se frequentemente à moagem simultânea de um princípio ativo (API) e excipientes (geralmente amorfos). A co-moagem pode melhorar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade dos medicamentos ao criar partículas finas e uniformes, além de melhorar a fluidez. O excipiente pode ser outro API, um aminoácido ou um polímero como celulose ou amido. Excipientes usados como aglutinantes ajudam a manter os ingredientes de um comprimido unidos. Diluentes comuns incluem lactose, manitol e fosfato de cálcio dibásico. Outros excipientes atuam como lubrificantes, conservantes, corantes ou aromatizantes.

Para encontrar o coformador ou excipiente ideal para um princípio ativo (API) e uma finalidade específica, normalmente é necessário um processo de triagem. Diferentes proporções do API e da outra substância precisam ser investigadas, resultando em inúmeras opções de combinação. Como as substâncias podem ser muito caras, a triagem geralmente é realizada em pequena escala. O adaptador especial de triagem para moinhos de bolas planetários pode facilitar significativamente esse processo ao utilizar frascos descartáveis, como frascos de vidro para GC de 1,5 ml. O adaptador possui 24 posições, organizadas em um anel externo com 16 posições e um anel interno com 8 posições. O anel externo pode acomodar até 16 frascos, permitindo a triagem de até 64 amostras simultaneamente, todas sob as mesmas condições de entrada de energia, quando utilizado no moinho de bolas planetário PM 400. No total, até 96 amostras podem ser triadas em um único lote. O primeiro teste de aumento de escala pode ser realizado no adaptador capaz de comportar 7 frascos de vidro de 20 ml.

Estruturas Metalorgânicas (MOFs) na Liberação de Fármacos

MOFs são redes de coordenação com ligantes orgânicos e nós de íons metálicos. Eles possuem alta área superficial e porosidade ajustável, tornando-os excelentes candidatos para sistemas de liberação de fármacos. A mecanossíntese é utilizada para sintetizar MOFs capazes de encapsular medicamentos, proporcionando mecanismos de liberação controlada e entrega direcionada. Aqui, o uso de moinhos com controle térmico é muito útil. Se, por exemplo, o MM 500 control for utilizado com um chiller, a temperatura pode ser reduzida para que intermediários das reações químicas sejam estabilizados e, assim, o rendimento dessas substâncias seja drasticamente aumentado. Com a escolha certa do instrumento de moagem, podem ser obtidos edutos completamente diferentes!

Análise de tamanho de partícula reprodutível com peneiradoras Retsch

As peneiradoras Retsch são reconhecidas por sua precisão e confiabilidade em diversas indústrias, incluindo a farmacêutica. Esses equipamentos são essenciais para a análise do tamanho de partículas, garantindo que os materiais atendam aos rigorosos padrões de qualidade exigidos em aplicações farmacêuticas. Dois modelos de destaque na linha da Retsch são o AS 200 control e o AS 200 jet. O AS 200 control é uma peneiradora vibratória que oferece controle preciso dos parâmetros de peneiramento, sendo ideal para controle de qualidade e pesquisa e desenvolvimento na indústria farmacêutica. Conta com um sistema de acionamento eletromagnético que garante resultados consistentes, além de controles digitais que permitem o armazenamento de até 99 programas de peneiramento, assegurando reprodutibilidade e conformidade com as diretrizes da ISO 9001.

Já o AS 200 jet é uma peneiradora por jato de ar, projetada para a dispersão e desaglomeração eficiente de pós finos. Esse modelo é particularmente indicado para materiais farmacêuticos que exigem uma distribuição de tamanho de partícula precisa. Diferente do método vibratório utilizado pelo AS 200 control, o AS 200 jet emprega um jato de ar rotativo que dispersa e desaglomera os pós finos de forma mais eficaz. Esse jato de ar cria um vácuo que puxa as partículas através da peneira, garantindo que mesmo as partículas mais finas sejam separadas com eficiência. Dessa forma, a amostra pode parecer “mais fina” quando analisada com a peneiradora por jato de ar. Isso pode ser observado, por exemplo, com uma amostra de pó fino. Foram utilizadas peneiras de teste com malhas de 40, 75, 125 e 150 µm. O AS 200 control operou com uma amplitude de 1,2 mm e função de intervalo de 10 s, durante 5 minutos. Já o AS 200 jet foi operado no modo Swiss, com velocidade de 55 rpm e pressão negativa de 30 mbar – o procedimento completo também teve duração de 5 minutos.

Em aplicações farmacêuticas, essas peneiradoras são utilizadas para garantir a uniformidade, estabilidade e pureza das formulações de medicamentos. A análise precisa do tamanho de partícula é fundamental para determinar a taxa de dissolução, a biodisponibilidade e a eficácia geral dos produtos farmacêuticos.

Conclusão: As peneiras da Retsch são mais indicadas para garantir o controle de qualidade – seja na inspeção de matérias-primas recebidas, nos resultados de testes de P/&D ou no controle de produção de substâncias durante a fabricação.

Síntese de co-cristal em escala de quilograma

Moinhos de tambor Retsch, como o TM 300, são utilizados para a síntese mecanicoquímica de co-cristais farmacêuticos em escala de quilograma. Este método é ambientalmente amigável e eficiente, reduzindo o consumo de energia e minimizando o impacto ambiental, já que quase não são utilizados solventes. Por exemplo, o TM 300 foi usado para produzir 3,2 kg de co-cristais de rac-Ibuprofeno:Nicotinamida em apenas 90 minutos, com pureza de 99%. [6]

O TM 500 316L é um moinho de bolas de laboratório projetado para moer grandes volumes de amostras, até 35 litros. Ele aceita tamanhos iniciais de amostras de até 20 mm e pode alcançar granulometrias de até 15 µm por fricção e impacto. O TM 500 316L é especialmente indicado para aplicações em que a amostra não pode ser contaminada de nenhuma forma. Possui tambor e funil em aço inoxidável 316L, garantindo um processamento livre de contaminação. A velocidade variável do moinho varia de 10 a 50 rpm, tornando-o adaptável a diferentes exigências de aplicação. O TM 500 316L conta com uma função eletrônica de inclinação para facilitar o esvaziamento e pausas de moagem programáveis para processar materiais sensíveis ao calor.

Análise por peneiramento na produção farmacêutica

Os agitadores de peneiras Retsch são ferramentas essenciais na produção farmacêutica para garantir uma análise precisa do tamanho de partículas. Os modelos AS 200 control e AS 200 jet se destacam, sendo o primeiro com controle preciso dos parâmetros de peneiramento e o segundo ideal para pós finos devido ao seu método de dispersão por jato de ar. Essas máquinas auxiliam na manutenção da uniformidade, estabilidade e pureza das formulações farmacêuticas, fatores cruciais para determinar a taxa de dissolução, biodisponibilidade e eficácia dos produtos. Além disso, os agitadores de peneiras Retsch estão em conformidade com as diretrizes ISO 9001, assegurando reprodutibilidade e resultados de alta qualidade.

O software EasySieve da Retsch é uma ferramenta poderosa para análise de tamanho de partículas na produção farmacêutica. Ele automatiza o registro, avaliação e gerenciamento dos dados de medição, tornando o processo de peneiramento mais eficiente e preciso. O software apresenta um design lógico e protocolos de medição autoexplicativos, transformando dados complexos em gráficos e tabelas. O EasySieve CFR, uma versão do software, oferece conformidade com a FDA 21 CFR Parte 11, garantindo integridade e segurança dos dados. O software também inclui um AuditTrail integrado para documentação consistente de cada etapa do processo de peneiramento, com todos os dados armazenados de forma criptografada em bancos de dados. O AuditTrail Manager oferece três níveis de usuário diferentes, desde administrador até usuário padrão.

Referências

[1] Grupo do Professor Duncan L. Browne, Departamento de Química Farmacêutica e Biológica, University College London: Aminação de Buchwald-Hartwig robusta viabilizada por moagem em moinho de bolas; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 1722. DOI: 10.1039/c8ob01781f [2] Grupo do Professor Duncan L. Browne, Departamento de Química Farmacêutica e Biológica, University College London: Amidação direta de ésteres por moagem em moinho de bolas; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21868–21874. DOI: 10.1002/anie.202106412 [3] Grupo do Professor Hajime Ito, Divisão de Química Aplicada, Faculdade de Engenharia, Universidade de Hokkaido: Redução de Bechamp mediada por zinco e sem solvente utilizando mecanossíntese; DOI: 10.1039/d4mr00138a [4] Grupo do Professor Hajime Ito, Divisão de Química Aplicada, Faculdade de Engenharia, Universidade de Hokkaido: Fluoração nucleofílica aromática em estado sólido: uma rota rápida, prática e ambientalmente amigável para fluoretos de N-heteroarila; Green Chem., 2025, 27, 1771. DOI: 10.1039/d4gc06362g [5] Grupo do Professor Duncan L. Browne, Departamento de Química Farmacêutica e Biológica, University College London: Mecanossíntese com controle de temperatura para acoplamento Suzuki-Miyaura catalisado por níquel de sulfomatos arílicos via moagem em moinho de bolas e extrusão por rosca dupla; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210508. DOI: 10.1002/anie.202210508 [6] Jan-Hendrik Schöbel, Frederik Winkelmann, Joel Bicker e Michael Felderhoff: Síntese mecanossintética em escala de quilograma de co-cristais rac:ibuprofeno:nicotinamida usando moinho de tambor; RSC Mechanochemistry, 2025. DOI: 10.1039/D4MR00096J